Nature:发现gliocidin小分子有望安全有效治疗胶质母细胞瘤
来源:生物谷原创 2024-12-17 10:45
在小鼠体内安全有效的治疗将gliocidin作为一种有前途的前体药物,有可能改善胶质母细胞瘤患者的生存结果,使其成为未来临床试验的候选药物。
在一项新的研究中,来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员发现了一种名为gliocidin的小分子,它能杀死胶质母细胞瘤细胞而不损伤健康细胞,可能为这种侵袭性脑肿瘤提供一种新的治疗途径。相关研究结果于2024年11月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma”。
胶质母细胞瘤仍然是最致命的原发性脑肿瘤之一,目前的疗法未能显著提高患者的生存率。胶质母细胞瘤难以治疗有几个原因。这种肿瘤由多种不同类型的细胞组成,因此治疗很难有效地针对所有细胞。
胶质母细胞瘤中可利用药物靶向的遗传变化很少,而且这种肿瘤创造的环境会削弱身体对它的免疫反应。即使是让药物接近大脑中的靶点也是一项挑战,因为保护性血脑屏障阻碍了大多数潜在药物的进入。
在这项新的研究中,这些作者对20多万种化学化合物进行了高通量化合物筛选,以确定在小鼠模型胶质母细胞瘤细胞中的治疗潜力。他们发现gliocidin是一种对胶质母细胞瘤细胞有选择性毒性同时又不损伤健康细胞的化合物。
为了研究gliocidin的作用机制,他们进行了全基因组CRISPR-Cas9基因敲除筛选,以确定影响gliocidin对胶质母细胞瘤细胞有效性的基因。
他们发现,gliocidin 通过间接阻断一种名为单磷酸肌苷脱氢酶 2(IMPDH2)的酶,利用了胶质母细胞瘤分子机制中的一个特定弱点。这种抑制作用会降低肿瘤细胞内鸟嘌呤核苷酸的水平,造成核苷酸失衡、DNA 复制应激,最终导致肿瘤细胞死亡。
mTOR调节因子的示意图,用正(红色)或负(蓝色)β分数进行颜色编码。虚线表示未解析的机制
gliocidin起初是一种非活性原药物质,身体利用烟酰胺核苷酸腺苷酸转移酶 1(NMNAT1)将其转化为活性形式——gliocidin-腺嘌呤二核苷酸(GAD),即gliocidin-GAD。一旦被激活,GAD 就会与 IMPDH2 结合,改变其形状并阻止其正常的相互作用活动。
在小鼠体内进行的实验表明,gliocidin可穿透血脑屏障,有效延缓肿瘤生长,延长小鼠存活时间。当与可诱导 NMNAT1 表达的化疗药物替莫唑胺(temozolomide)联合使用时,治疗效果显著,提高了生存率。
接受治疗的小鼠体重没有减轻,血液化验和主要器官检查也没有发现明显问题,小鼠的免疫系统保持健康。在小鼠体内安全有效的治疗将gliocidin作为一种有前途的前体药物,有可能改善胶质母细胞瘤患者的生存结果,使其成为未来临床试验的候选药物。(生物谷Bioon.com)
参考资料:
Yu-Jung Chen et al. Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08224-z.
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